Role of the NEDD4 family of E3 ubiquitin ligases in the regulation of intercellular communication via gap junctions

• Main Author: Fykerud, Tone Aase
• Format: Dissertation
• Language: English

Cellene i menneskekroppen kommuniserer med hverandre på en rekke ulike måter. Under kreftutvikling vil ofte kommunikasjonen mellom tumorceller og mellom cellene lokalisert i kreftsvulstens mikromiljø endres på en slik måte at det kan fremme tumorcellenes vekst og evne til å invadere omkringliggende vev. M.Sc. Tone Aase Fykerud har i sitt doktorgradsarbeide studert en form for cellekommunikasjon som skjer via spesialiserte kanaler mellom naboceller. Disse kanalene er organisert i domener i plasmamembranen kalt «gap junctions» og sørger for at naboceller kan utveksle ioner og små molekyler direkte. Denne formen for cellekommunikasjon er involvert i regulering av mange forskjellige cellulære prosesser, som cellenes vekstegenskaper, celledifferensiering og cellemigrasjon. Kanalene er bygd opp av en proteinfamilie kalt connexiner, hvorav connexin43 er det best studerte. I sitt arbeide har Fykerud studert de molekylære mekanismene involvert i regulering av «gap junctions» under normale betingelser og i nærvær av et tumorfremmende kjemikalium. Hennes arbeide bidrar til en bedre forståelse av hvilken rolle to former for post-translasjonelle modifikasjoner, kalt fosforylering og ubiquitinering, har i regulering av mengden connexin43 i plasmamembranen og dermed nivået av intercellulær kommunikasjon via «gap junctions». Hun viser at to ulike medlemmer i NEDD4-familien av E3-ubiquitinligaser kontrollerer nivået av «gap junctions» ved å modulere endocytose og degradering av connexin43, både i celler i interfase og under mitose. Hun viser også at mitotiske celler kan kommunisere med naboceller ved å danne aktin-baserte membranbroer. Samlet bidrar Fykeruds studier til en bedre forståelse av de post-translasjonelle mekanismene involvert i regulering av intercellulær kommunikasjon via «gap junctions», og er viktige for å forstå de biokjemiske prosessene som er invovert i tap av denne formen for cellekommunikasjon under karsinogenese.