Regio‐ und stereoselektive Epoxidierung und saure Epoxidöffnung der antibakteriellen und antiplasmodischen Chlorotonile ergeben hochpotente Derivate

Die Zunahme von antimikrobiellen Resistenzen stellt eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Der Naturstoff Chlorotonil wurde als neues Antibiotikum identifiziert, das gegen multiresistente Gram‐positive Pathogene und Plasmodium falciparum wirkt. Obwohl Chlorotonil vielversprech...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Published in:Angewandte Chemie 2022-07, Vol.134 (30), p.n/a
Main Authors: Hofer, Walter, Oueis, Emilia, Fayad, Antoine Abou, Deschner, Felix, Andreas, Anastasia, Carvalho, Laìs Pessanha, Hüttel, Stephan, Bernecker, Steffen, Pätzold, Linda, Morgenstern, Bernd, Zaburannyi, Nestor, Bischoff, Markus, Stadler, Marc, Held, Jana, Herrmann, Jennifer, Müller, Rolf
Format: Article
Language:English
Subjects:
Antiinfektiva
Chlorotonil
Epoxidierung
Naturstoffe
Pharmakokinetik
Citations: Items that this one cites
Online Access:Get full text
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Description
Summary:Die Zunahme von antimikrobiellen Resistenzen stellt eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Der Naturstoff Chlorotonil wurde als neues Antibiotikum identifiziert, das gegen multiresistente Gram‐positive Pathogene und Plasmodium falciparum wirkt. Obwohl Chlorotonil vielversprechende Aktivitäten zeigt, ist das Substanzgerüst hoch lipophil und weist mögliche biologische Labilitäten auf. Deshalb bemühten wir uns um Semisynthesen, um die pharmazeutischen Eigenschaften zu verbessern. Wir konnten die stereoselektive Epoxidierung und Epoxidringöffnung mit moderaten bis guten Ausbeuten demonstrieren, wobei Derivative mit signifikant erhöhter Löslichkeit erhalten wurden. Weiterhin wurde die in vivo‐Stabilität der Derivate verbessert, während deren nanomolare Aktivität gegen wichtige Humanpathogene (z. B. Methicillin‐resistente Staphylococcus aureus und P. falciparum) beibehalten wurde. Wir konnten weiterhin ausgezeichnete Aktivität des Wirkstoffkandidaten in einem murinen S. aureus‐Infektionsmodel zeigen. Analoga des Naturstoffes Chlorotonil wurden semisynthetisch durch eine regio‐ und stereoselektive Epoxidierung und Ringöffnung erlangt. Ihre Aktivitäten gegen multiresistente Gram‐positive Bakterien und Plasmodium falciparum wurden beibehalten. Die Stoffe zeigten eine verbesserte Löslichkeit und Stabilität ohne nachweisbare Resistenzentwicklung. Das dargestellte Derivat hat eine vorteilhafte Pharmakokinetik und zeigte gute Aktivität in einem Mausinfektionsmodell.
ISSN:0044-8249
1521-3757
DOI:10.1002/ange.202202816