Les mutations gain de fonction de TLR7 sont à l’origine d’une maladie systémique et neuro-inflammatoire

• Published in: La revue de medecine interne 2024-06, Vol.45, p.A77-A77
• Main Authors: David, C., Badony, M., Kechiche, R., Insalaco, A., Zecca, M., De Benedetti, F., Orcesi, S., Chiapparini, L., Comoli, P., Federici, S., Gattorno, M., Ginevrino, M., Giorgio, E., Matteo, V., Moran-alvarez, P., Politano, D., Giusi, P., Fabio, S., Volpi, S., Masson, C., Rice, G., Frémond, M.L., Lepelley, A., Marsch, J., Crow, Y.
• Format: Article
• Language: fre
• ISSN: 0248-8663
• DOI: 10.1016/j.revmed.2024.04.365

Le lupus érythémateux systémique est une maladie très hétérogène associée habituellement à une activation de la voie des interférons de type I et à la présence d’auto-anticorps ciblant des auto-antigènes nucléaires. L’existence de formes familiales y compris chez des jumeaux monozygotes suggèrent une composante héréditaire majeure, concordante avec la description de quelques formes monogéniques. Les Toll-like récepteurs (TLRs) sont une famille de récepteurs immunitaires qui reconnaissent des motifs microbiens conservés et entraînent une réponse immunitaire innée et adaptative. Parmi les TLRs, TLR7, qui reconnaît les acides nucléiques viraux mais aussi du soi, a été particulièrement impliqué dans la physiopathologie du lupus. En effet, la surexpression de TLR7 suffit à entraîner une maladie lupique dans des modèles murins. De plus, des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène TLR7 (situé sur le chromosome X) ont été décrites récemment comme une cause de lupus monogénique chez l’homme. Nous décrivons dans ce travail deux nouvelles mutations de TLR7 qui élargissent le spectre clinique du phénotype. Le cas index de la première famille (F1.P1) était une fille qui a développé à 4ans un tableau de lupus avec une fièvre, un rash malaire, une anémie, une lymphopénie et une glomérulonéphrite classe III/IV associées à des anticorps antinucléaires (AAN) avec présence d’anti-ADN, d’anticorps anti-phospholipides et une hypocomplémentémie C3/C4. Elle a, de manière plus atypique, présenté un tableau de vascularite cérébrale avec ischémies cérébrales et calcifications cérébrales diffuses. Malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle est décédée à l’âge de 17ans d’un infarctus du myocarde. Le frère de F1.P1 a présenté à l’âge de 2jours une épilepsie réfractaire révélant des calcifications des noyaux gris centraux. Une fièvre associée à des poussées d’éruptions cutanées et une lymphopénie sont ensuite apparues et ont bien répondu à un traitement immunosuppresseur comprenant du ruxolitinib. Le bilan auto-immun était négatif. La mère des deux enfants a développé à 12ans un rash malaire avec AAN positifs puis a présenté à 24ans un épisode de purpura thrombopénique immunologique (PTI), et une thrombose artérielle étendue du membre inférieur droit à 44ans (malgré l’absence d’anticorps anti-phospholipides). Les trois membres de la famille étaient porteurs de la mutation F507S (c.1520 T>C) dans le gène TLR7. La deuxième famille était composée d’une seule fi