ZD4054, ein selektiver Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist, reduziert die Invasion von Brustkrebszellen und zeigt synergistische Effekte mit Aromataseinhibitoren und Fulvestrant

• Main Authors: Smollich, M, Götte, M, Fischgräbe, J, Radke, I, Chen, S, Kiesel, L, Wülfing, P
• Format: Conference Proceeding
• Language: ger
• ISSN: 0016-5751; 1438-8804
• DOI: 10.1055/s-2008-1075804

Zielsetzung: Das Endothelinsystem mit Endothelin-1 (ET-1), Endothelin-A-Rezeptor (ETAR) und dem ET-1-synthetisierenden Endothelin-Converting Enzym-1 (ECE-1) spielt eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese und Tumorprogression von Mammakarzinomen. Die Überexpression von ET-1, ETAR und ECE-1 korreliert hier mit aggressiven Parametern, Metastasierung und schlechterem Überleben. Über Bindung an ETAR induziert ET-1 verstärkte Proliferation, Antiapoptose und Invasion von Brustkrebszellen, weshalb der selektive ETAR-Antagonismus einen vielversprechenden Ansatz in der zielgerichteten Therapie des Mammakarzinoms darstellt. Ziel dieser Studie war es, den Effekt des selektiven ETAR-Antagonisten ZD4054 auf die Genexpression und Invasion von Brustkrebszellen zu untersuchen und zu überprüfen, ob durch Kombination mit Aromataseinhibitoren oder Fulvestrant additive Effekte erzielt werden können. Material und Methoden: Der Effekt des ETAR-Antagonisten ZD4054 auf die Genexpression, Proliferation, Migration und Invasion von Brustkrebszellen wurde untersucht. Hierzu wurden Änderungen der Genexpression mittels real-time PCR quantifiziert; die Proliferation wurde mithilfe von alamarBlue® Assays bestimmt. Zur Bestimmung des Einflusses auf die Migration wurden modifizierte Boyden-Kammern verwendet, die im Rahmen der Invasionsassays mit Matrigel beschichtet waren, um die physiologische Barriere der Basalmembran zu simulieren. Ergebnisse: ZD4054 reduzierte konzentrationsabhängig die Genexpression von ET-1, ETAR und ECE-1 in den Brustkrebszellen MCF-7, MDA-MB-231 und MDA-MB-468. Während die Proliferation durch ETAR-Antagonismus nicht beeinflusst wurde, reduzierte ZD4054 die Invasion sämtlicher Brustkrebszellen, am stärksten in MDA-MB-231 (100% vs. 38%; P