Selektive Inhibition des Immunoproteasoms durch ligandeninduzierte Vernetzung des katalytischen Zentrums

Das Konzept der Proteasom‐Inhibition zählt zu den jüngsten Errungenschaften der Blutkrebstherapie und stellt eine vielversprechende Strategie zur Regulierung von Autoimmunerkrankungen dar. Diese Arbeit beschreibt die selektive Hemmung der katalytischen β5‐Untereinheit des Immunoproteasoms durch pept...

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Published in:Angewandte Chemie 2014-10, Vol.126 (44), p.12163-12167
Main Authors: Dubiella, Christian, Cui, Haissi, Gersch, Malte, Brouwer, Arwin J., Sieber, Stephan A., Krüger, Achim, Liskamp, Rob M. J., Groll, Michael
Format: Article
Language:ger
Subjects:
Chemistry
Immunoproteasom
Inhibitoren
Peptidische Sulfonylfluoride
Umpolung
Wirkstoff-Design
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Description
Summary:Das Konzept der Proteasom‐Inhibition zählt zu den jüngsten Errungenschaften der Blutkrebstherapie und stellt eine vielversprechende Strategie zur Regulierung von Autoimmunerkrankungen dar. Diese Arbeit beschreibt die selektive Hemmung der katalytischen β5‐Untereinheit des Immunoproteasoms durch peptidische Sulfonylfluoride, die nur geringen zytotoxischen Effekt haben. Strukturelle und massenspektrometrische Analysen offenbarten einen neuartigen Inhibitionsmechanismus, der zu einer Umpolung und irreversiblen Vernetzung des proteasomalen aktiven Zentrums führt. Hierdurch identifizierten wir die Sulfonylfluorid‐Kopfgruppe für die Weiterentwicklung von Immunoproteasom‐spezifischen Verbindungen und ihren möglichen Einsatz zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
ISSN:0044-8249
1521-3757
DOI:10.1002/ange.201406964