Von der Natur inspiriertes Wirkstoffdesign: kristallographische Detektion eines selbstgenerierten Inhibitor‐Grundgerüsts

• Published in: Angewandte Chemie 2019-03, Vol.131 (12), p.4091-4096
• Main Authors: Gall, Flavio M., Hohl, Deborah, Frasson, David, Wermelinger, Tobias, Mittl, Peer R. E., Sievers, Martin, Riedl, Rainer
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: Chemistry; Design optimization; Medizinische Chemie; Peptidmimetika; Struktur-Aktivitäts-Beziehungen; Strukturbiologie; Tissue inhibitor of metalloproteinases; Wirkstoffdesign
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201812348

Das De‐novo‐Design neuer Wirkstoffmoleküle ist nach wie vor eine anspruchsvolle Aufgabe bei der Suche nach wirksamen und selektiven Modulatoren für therapeutisch relevante Zielproteine. Hier berichten wir über die unerwartete Entdeckung eines peptidischen Liganden 1 durch Röntgenkristallographie, der vom therapeutischen Zielprotein MMP‐13 durch partiellen Selbstabbau generiert wurde, und die anschließende strukturbasierte Optimierung dieses Peptids zu einem hochwirksamen und selektiven β‐Faltblatt‐Peptidmimetikum der endogenen Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs). Der Einbau von nicht‐proteinogenen Aminosäuren in Kombination mit einer Zyklisierungsstrategie erwies sich als entscheidend für das De‐novo‐Design der TIMP‐Peptidmimetika. Das optimierte zyklische Peptid 4 (ZHAWOC7726) ist membrangängig, hat einen IC50‐Wert von 21 nm für MMP‐13 und ein vielversprechendes Selektivitätsprofil bezüglich eines polypharmakologischen Ansatzes mit den Anti‐Krebs‐Zielproteinen MMP‐2 (IC50: 170 nm) und MMP‐9 (IC50: 140 nm). Den Kreis schließen: Die kristallographische Entdeckung eines Peptids, das durch partiellen Selbstabbau des therapeutischen Ziels erzeugt wurde, ebnet den Weg für die De‐novo‐Erzeugung eines potenten und selektiven zyklischen Peptidmimetikums der endogenen Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs).