EGF‐artige und andere disulfidreiche Mikrodomänen als therapeutische Molekülgerüste

• Published in: Angewandte Chemie 2020-07, Vol.132 (28), p.11314-11328
• Main Authors: Tombling, Benjamin J., Wang, Conan K., Craik, David J.
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: Chemistry
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201913809

In Peptiden und Proteinen führen Disulfidbrücken typischerweise zu konformativer Einschränkung, welche die biopharmazeutischen Eigenschaften verbessert und das therapeutische Potenzial vergrößert. Unserer Meinung nach stellen disulfidreiche Mikrodomänen von Proteinen möglicherweise eine reichhaltige und unerschlossene Quelle an Wirkstoff‐Leitsubstanzen dar. Eine Untersuchung der Proteindatenbank UniProt zeigt, dass solche Domänen im Pflanzen‐ und Tierreich weit verbreitet sind, und EGF‐artige Domänen am häufigsten vorkommen. EGF‐artige Domänen zeigen eine hohe Vielfalt an Disulfidbrückenstrukturen sowie Arten der Calciumbindung, welche wir hier im Detail klassifizieren. Viele EGF‐artige Domänen sind mit Krankheitsphänotypen assoziiert, und die von ihnen gesteuerten Wechselwirkungen sind potenzielle therapeutische Angriffspunkte. Tatsächlich wurden auf EGF basierende therapeutische Leitsubstanzen identifiziert, und wir schlagen vor, dass diese Domänen mithilfe von chemischen Designstrategien optimiert werden können, um ihr therapeutisches Potenzial zu erweitern. Dieser Aufsatz streicht das Potenzial solcher disulfidreicher Mikrodomänen als zukünftige Peptidtherapeutika heraus.