Cell Tracking Suggests Pathophysiological and Therapeutic Role of Bone Marrow Cells in Sugen5416/Hypoxia Rat Model of Pulmonary Arterial Hypertension

• Published in: Canadian journal of cardiology 2021-06, Vol.37 (6), p.913-923
• Main Authors: Miwa, Hideki, Sakao, Seiichiro, Sanada, Takayuki Jujo, Suzuki, Hidemi, Hata, Atsushi, Shiina, Yuki, Kobayashi, Takayuki, Kato, Fumiaki, Nishimura, Rintaro, Tanabe, Nobuhiro, Voelkel, Norbert, Yoshino, Ichiro, Tatsumi, Koichiro
• Format: Article
• Language: English
• ISSN: 0828-282X; 1916-7075
• DOI: 10.1016/j.cjca.2021.02.006

The mechanism of vascular remodelling in pulmonary arterial hypertension (PAH) remains unclear. Hence, defining the origin of cells constituting intractable vascular lesions in PAH is expected to facilitate therapeutic progress. Herein, we aimed to evaluate the origin of intractable vascular lesions in PAH rodent models via bone marrow (BM) and orthotopic lung transplantation (LT). To trace BM-derived cells, we prepared chimeric rats transplanted with BM cells from green fluorescent protein (GFP) transgenic rats. Male rats were transplanted with lungs obtained from female rats and vice versa. Pulmonary hypertension was induced in the transplanted rats via Sugen5416 treatment and subsequent chronic hypoxia (Su/Hx). In the chimeric Su/Hx models, GFP-positive cells were observed in the pulmonary vascular area. Moreover, the right ventricular systolic pressure was significantly lower compared with wild-type Su/Hx rats without BM transplantation (P = 0.009). PAH suppression was also observed in rats that received allograft transplanted BM transplantation. In male rats that received LT and Su/Hx, BM-derived cells carrying the Y chromosome were also detected in neointimal occlusive lesions of the transplanted lungs received from female rats. BM-derived cells participate in pulmonary vascular remodelling in the Su/Hx rat model, whereas BM transplantation may contribute to suppression of development of PAH. Le mécanisme du remodelage vasculaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) reste méconnu. De ce fait, la caractérisation de l'origine des cellules constituant les lésions vasculaires intraitables dans l'HTAP devrait faciliter les progrès thérapeutiques. Dans cet article, nous avons cherché à évaluer l'origine des lésions vasculaires réfractaires dans des modèles de rongeurs atteints d'HTAP par le biais de transplantation de moelle osseuse (MO) et de transplantation pulmonaire orthotopique (TPO). Pour suivre les cellules dérivées de la MO, nous avons préparé des rats chimériques transplantés avec des cellules de MO provenant de rats transgéniques exprimant la protéine fluorescente verte (GFP, de l’anglais « green fluorescent protein »). Des rats mâles ont été transplantés avec des poumons obtenus à partir de rats femelles et vice versa. L'hypertension pulmonaire a été induite chez les rats transplantés par un traitement au Sugen5416 et une hypoxie chronique subséquente (Su/Hx). Dans les modèles chimériques Su/Hx, des cellules GFP-positives ont été obs