Efficient Synthesis of 2-Alkylidene-3-iminoindoles, Indolo[1,2-b]isoquinolin-5-ones, δ-Carbolines, and Indirubines by Domino and Sequential Reactions of Functionalized Nitriles

• Published in: Chemistry : a European journal 2003-08, Vol.9 (16), p.3951-3964
• Main Authors: Langer, Peter, Anders, Joachim T., Weisz, Klaus, Jähnchen, Judith
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: Alkaloids - chemical synthesis; Alkaloids - metabolism; Binding Sites; Carbolines - chemical synthesis; Carbolines - metabolism; Cyclization; DNA; DNA - chemistry; DNA - metabolism; domino reactions; Heterocyclic Compounds, 4 or More Rings - chemical synthesis; Heterocyclic Compounds, 4 or More Rings - metabolism; imidoyl chlorides; Indoles - chemical synthesis; Indoles - metabolism; Models, Chemical; Molecular Structure; nitriles; Nitriles - chemistry; Quinolines - chemical synthesis; Quinolines - metabolism; Stereoisomerism
• ISSN: 0947-6539; 1521-3765
• DOI: 10.1002/chem.200204566

The sodium hydride mediated cyclization of arylacetonitriles with oxalic acid bis(imidoyl) dichlorides, aza‐analogues of oxalyl chloride, afforded functionalized 2‐alkylidene‐3‐iminoindoles with very good regio‐ and E/Z selectivity. Excellent chemoselectivities were observed for functionalized substrates. Based on these results a domino “cyclization–lactamization” reaction of bis(imidoyl) chlorides with methyl 2‐(cyanomethyl)benzoate was developed. This process allowed a convenient one‐pot synthesis of indolo[1,2‐b]isoquinolin‐5‐ones related to tryptanthrin. A new and convenient synthesis of δ‐carbolines by intramolecular electrocyclization–elimination reactions of 2‐alkylidene‐3‐iminoindoles was developed. It was shown that δ‐carbolines selectively bind to triplex or duplex DNA (intercalation). Indirubine analogues were prepared by deprotection and lactonization of functionalized 2‐alkylidene‐3‐iminoindoles. Die Natriumhydrid‐vermittelte Cyclisierung von Arylacetonitrilen mit Oxalsäure‐bis(imidoyl)dichloriden, Azaanaloga des Oxalylchlorids, liefert funktionalisierte 2‐Alkyliden‐3‐iminoindole mit sehr guter Regio‐ und E/Z‐Selektivität. Exzellente Chemoselektivitäten wurden für funktionalisierte Substrate beobachtet. Basierend auf diesen Resultaten wurde eine Domino “Cyclisierungs‐Lactamisierungs”‐Reaktion von Bis(imidoyl)dichloriden mit Methyl 2‐(Cyanomethyl)benzoat entwickelt. Diese Reaktion ermöglicht eine bequeme Ein‐Topf‐Synthese von Indolo[1,2‐b]isoquinolin‐5‐onen, die strukturell dem Tryptanthrin verwandt sind. Weiterhin wird ein neuartiger und effizienter Zugang zu δ‐Carbolinen durch intramolekulare “Elektrocyclisierungs‐Eliminierungs”‐Reaktionen von 2‐Alkyliden‐3‐iminoindolen vorgestellt. Die δ‐Carboline binden selektiv and Triplex oder Duplex DNA durch Intercalation. Schließlich wurde ein neuer Zugang zu Indirubin‐Analoga durch Entschützung und Lactonisierung geeigneter funktionalisierter 2‐Alkyliden‐3‐iminoindole entwickelt. Domino and sequential reactions of functionalized nitriles with oxalic acid bis(imidoyl) dichlorides–aza‐analogues of oxalyl chloride–allow the efficient synthesis of a variety of pharmacologically relevant indole‐derived ring systems (see scheme), such as δ‐carbolines. The latter selectively bind to triplex or duplex DNA (intercalation).