肺腺癌中免疫微环境特征与EGFR突变状态的相关性研究

• Published in: Zhongguo fei ai za zhi 2023-03, Vol.26 (3), p.204-216
• Main Authors: ZHU, Hongyu, CHEN, Peng, DONG, Guozhang, MENG, Fanchen, XIA, Zhijun, YOU, Jing, KONG, Xiangru, WU, Jintao, YUAN, Fangwei, YU, Xinyu, SUN, Qinhong, JI, Jinfu, WANG, Siwei, LIU, Tongyan, XU, Lin
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: Clinical Research
• ISSN: 1009-3419; 1999-6187
• DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2023.101.07

背景与目的 在全球范围内肺癌发病率和死亡率一直居高不下，而肺腺癌是其中最主要的一个组织亚型，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变是肺腺癌的一个重要驱动基因突变。近年来以程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）及程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗在部分肺癌患者中疗效显著。有研究表明EGFR突变的患者对免疫治疗的获益程度有限，本研究旨在讨论肺腺癌患者中EGFR突变状态与各类免疫细胞浸润数量、空间分布的关系。 方法 本研究纳入62例接受手术的肺腺癌患者。通过对手术切除的肿瘤组织进行不同区域多点采样，最终获取了223份肿瘤组织样本。通过基因检测获取了每份肿瘤组织的EGFR突变情况，包括突变丰度（variant allele frequency, VAF）以及突变亚型等信息。对肿瘤组织进行苏木精-伊红（hematoxylin-eosin, HE）染色、免疫组化染色、多重荧光免疫组化染色，并通过计算免疫组化评分获取各类免疫细胞在肿瘤组织中的浸润情况以及三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）的分布情况。 结果 与野生型患者相比，EGFR突变肺腺癌患者肿瘤组织中CD68 + 巨噬细胞以及组织相容性复合物（major histocompatibility complex, MHC）II类抗原呈递细胞浸润更多，且MHC II类抗原呈递细胞空间分布的异质性较大，而CD56 + 自然杀伤细胞以及CD8 + T细胞等浸润更低。EGFR VAF高的肿瘤组织与更低的CD3 + T细胞、CD20 + B细胞、CD56 + 自然杀伤细胞、CD68 + 巨噬细胞、CD8 + T细胞等细胞浸润相关，其中只有CD3 + T细胞分布的空间异质性较小。对于中国人群常见的两种EGFR突变亚型，EGFR外显子19缺失突变相较于EGFR外显子21 L858R突变肿瘤组织中有更低的免疫细胞浸润，但CD3 + T细胞、CD56 + 自然杀伤细胞、CD68 + 巨噬细胞以及CD8 + T细胞等免疫细胞分布的空间异质性更高。预后分析发现，CD3 + T细胞、CD20 + B细胞浸润程度高、TLS形成数量多以及CD8 + T细胞高分布异质性的EGFR突变患者拥有更长的无病生存期。 结论 EGFR突变肺腺癌具有独特的低免疫细胞浸润的“非炎性”肿瘤微环境，不同突变亚型以及VAF的肿瘤微环境之间也表现出异质性，这些差异不仅体现在免疫细胞的浸润数量上，也体现在免疫细胞的空间分布情况。因此对EGFR突变肺腺癌的免疫微环境进行进一步更深入的研究对未来提高EGFR突变肺腺癌患者的免疫治疗疗效具有重大意义。