Eine Hot‐Spot‐Segmentstrategie zum Entwurf von Mimetika der Kreuzamyloid‐Interaktionsflächen als Amyloidinhibitoren

• Published in: Angewandte Chemie 2015-10, Vol.127 (44), p.13287-13292
• Main Authors: Andreetto, Erika, Malideli, Eleni, Yan, Li‐Mei, Kracklauer, Michael, Farbiarz, Karine, Tatarek‐Nossol, Marianna, Rammes, Gerhard, Prade, Elke, Neumüller, Tatjana, Caporale, Andrea, Spanopoulou, Anna, Bakou, Maria, Reif, Bernd, Kapurniotu, Aphrodite
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: Alzheimer‐Krankheit; Amyloidinhibitoren; Inselamyloid‐Polypeptid; Protein‐Protein‐Wechselwirkungen; β‐Amyloid‐Peptid
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201504973

Der Entwurf von Inhibitoren von Protein‐Protein‐Wechselwirkungen, die die amyloidogene Selbstassemblierung herbeiführen, ist ein sehr anspruchsvolles Vorhaben. Dies liegt an der dynamischen Natur der beteiligten Strukturen und Proteinflächen. Die Wechselwirkungen von amyloidogenen Polypeptiden mit anderen Proteinen sind wichtige Modulatoren ihrer Selbstassoziation. Hier stellen wir eine Hot‐Spot‐Segmentverknüpfungsstrategie zum Entwurf einer Serie von Mimetika der IAPP‐Kreuzinteraktionsfläche mit Aβ (ISMs) als nanomolare Inhibitoren der Amyloidogenese und Zelltoxizität von Aβ, IAPP oder beiden Polypeptiden vor. Dabei bestimmt die Natur des Verknüpfungselements die Struktur der ISMs und ihre inhibitorische Funktion, im Bezug auf sowohl Inhibitorpotenz als auch Zielmolekül‐Selektivität. Die ISMs sind außerdem in der Lage, zusätzlich zur Selbst‐ auch die kreuznukleierte IAPP‐Selbstassoziation effektiv zu unterdrücken. Unsere Ergebnisse bieten eine neuartige Klasse von hochpotenten Peptidleitstrukturen, die auf die Hemmung der Proteinaggregation in der Alzheimer‐Krankheit, dem Typ‐2‐Diabetes oder beiden Krankheiten abzielt, sowie eine chemische Strategie zur Inhibition der amyloiden Selbstassoziation und der pathogenenen Wechselwirkungen auch anderer Proteine. Inhibitoren der amyloiden Selbstassoziation sind aufgrund der dynamischen Natur der beteiligten Strukturen schwierig zu entwerfen. Eine Segmentverknüpfungsstrategie liefert hochpotente Inhibitoren der zelltoxischen Selbstassoziation des Aβ‐Peptids (Alzheimer), des Inselamyloid‐Polypeptids (Typ‐2‐Diabetes) oder beider. Die Strategie sollte auch auf die Inhibition der pathogenen Wechselwirkungen anderer Proteine anwendbar sein.