Loading…
Helminth exposure and its association with allergies and lung function in Northern European cohorts
Bakgrunn: De siste tiårene har forekomsten av astma og allergi økt over hele verden. I land hvor parasittinfeksjoner er endemiske, er forekomsten av astma og allergi lavere enn i land med lavere forekomst av parasitter. En hypotese er at parasittinfeksjoner kan beskytte mot allergiske sykdommer. Stu...
Saved in:
| Main Author: | |
|---|---|
| Format: | Dissertation |
| Language: | English |
| Online Access: | Request full text |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| cited_by | |
|---|---|
| cites | |
| container_end_page | |
| container_issue | |
| container_start_page | |
| container_title | |
| container_volume | |
| creator | Jögi, Nils Oskar |
| description | Bakgrunn: De siste tiårene har forekomsten av astma og allergi økt over hele verden. I land hvor parasittinfeksjoner er endemiske, er forekomsten av astma og allergi lavere enn i land med lavere forekomst av parasitter. En hypotese er at parasittinfeksjoner kan beskytte mot allergiske sykdommer. Studier som har undersøkt dette er fremdeles kontroversielle, de fleste studier er fra endemiske områder og studiene gjelder oftest barn og ikke voksne. Rundormen Ascaris lumbricoides forårsaker en av de vanligste parasittinfeksjonene på verdensbasis med om lag 800 millioner smittetilfeller årlig. I løpet av livssyklusen, passerer Ascaris lungene. I tillegg til direkte skade på vev, kan infeksjonen føre til vedvarende immunologiske forandringer. I europeiske land antar man at denne typen infeksjoner begrenses av gode sanitære forhold, men forekomsten av parasitter som helminter (rundorm) og hvordan disse påvirker astma og allergi er lite studert i høyinntektsland.
Formålet med studien er å: 1) Beskrive forekomst av Ascaris og Toxocara seropositivitet og eventuell sammenheng med allergiske sykdommer i to generasjoner i Norge; 2) Undersøke sammenhengen mellom helminteksponering og lungefunksjon, astma og DNA-metylering i tre kohorter fra Nord-Europa; 3) Undersøke om humant serum med Ascaris IgG4 binder seg til Ascaris-larver, og om husstøvmidd (HDM) sensibilisering bidrar til anti-Ascaris IgE- og IgG4-responser i humant serum.
Material og metode: 1) Konsentrasjon av serum IgG4 mot Ascaris spp. og Toxocara spp. ble målt med endepunkttitrering i to kohorter: Foreldre fra ECRHS III-studien født 1945-1972 (n=171), og barna til disse deltagerne født 1969-2003 (n=264) (RHINESSA- studien). Data om allergisk sykdom og symptomer og andre faktorer ble samlet inn gjennom intervju og kliniske undersøkelser, bl.a. med måling av IgE i serum og hudprikktest for allergisk sensibilisering. Multivariat logistisk regresjon ble benyttet for å analysere sammenheng mellom seropositivitet og allergiske utfall.
2) IgG-antistoffer mot Ascaris i serum ble kvantifisert med ImmunoCAP (ThermoFisher) hos 671 voksne i alderen 18-47 år (46% kvinner) fra RHINESSA sentre i Aarhus, Bergen og Tartu. Seropositivitet ble definert som IgG over 90 persentilen. Multivariat logistisk/lineær regresjon ble anvendt for å analysere sammenhengen mellom Ascaris seropositivitet og astma/lungefunksjon. Alle modeller ble justert for alder, høyde og røyking, og vektet i forhold til studiesenter. DNA-metylering ble mål |
| format | dissertation |
| fullrecord | <record><control><sourceid>cristin_3HK</sourceid><recordid>TN_cdi_cristin_nora_11250_3015997</recordid><sourceformat>XML</sourceformat><sourcesystem>PC</sourcesystem><sourcerecordid>11250_3015997</sourcerecordid><originalsourceid>FETCH-cristin_nora_11250_30159973</originalsourceid><addsrcrecordid>eNqNykEKwkAMQNFuXIh6h3gAobUU6VoqXblyPwxj2gbGpCQz6PEtxQO4-vB52yL0GF_EaQL8zGJZETw_gZKBN5NAPpEwvGkRPkbUkdBWEjOPMGQOKyCGu2iaUBm6rDKjZwgyLc_2xWbw0fDw66443rrHtT8FJUvEjkW9q6pzU7q6rJq2vdT_mC_Q0D6Z</addsrcrecordid><sourcetype>Open Access Repository</sourcetype><iscdi>true</iscdi><recordtype>dissertation</recordtype></control><display><type>dissertation</type><title>Helminth exposure and its association with allergies and lung function in Northern European cohorts</title><source>NORA - Norwegian Open Research Archives</source><creator>Jögi, Nils Oskar</creator><creatorcontrib>Jögi, Nils Oskar ; 0000-0002-9600-1950</creatorcontrib><description>Bakgrunn: De siste tiårene har forekomsten av astma og allergi økt over hele verden. I land hvor parasittinfeksjoner er endemiske, er forekomsten av astma og allergi lavere enn i land med lavere forekomst av parasitter. En hypotese er at parasittinfeksjoner kan beskytte mot allergiske sykdommer. Studier som har undersøkt dette er fremdeles kontroversielle, de fleste studier er fra endemiske områder og studiene gjelder oftest barn og ikke voksne. Rundormen Ascaris lumbricoides forårsaker en av de vanligste parasittinfeksjonene på verdensbasis med om lag 800 millioner smittetilfeller årlig. I løpet av livssyklusen, passerer Ascaris lungene. I tillegg til direkte skade på vev, kan infeksjonen føre til vedvarende immunologiske forandringer. I europeiske land antar man at denne typen infeksjoner begrenses av gode sanitære forhold, men forekomsten av parasitter som helminter (rundorm) og hvordan disse påvirker astma og allergi er lite studert i høyinntektsland.
Formålet med studien er å: 1) Beskrive forekomst av Ascaris og Toxocara seropositivitet og eventuell sammenheng med allergiske sykdommer i to generasjoner i Norge; 2) Undersøke sammenhengen mellom helminteksponering og lungefunksjon, astma og DNA-metylering i tre kohorter fra Nord-Europa; 3) Undersøke om humant serum med Ascaris IgG4 binder seg til Ascaris-larver, og om husstøvmidd (HDM) sensibilisering bidrar til anti-Ascaris IgE- og IgG4-responser i humant serum.
Material og metode: 1) Konsentrasjon av serum IgG4 mot Ascaris spp. og Toxocara spp. ble målt med endepunkttitrering i to kohorter: Foreldre fra ECRHS III-studien født 1945-1972 (n=171), og barna til disse deltagerne født 1969-2003 (n=264) (RHINESSA- studien). Data om allergisk sykdom og symptomer og andre faktorer ble samlet inn gjennom intervju og kliniske undersøkelser, bl.a. med måling av IgE i serum og hudprikktest for allergisk sensibilisering. Multivariat logistisk regresjon ble benyttet for å analysere sammenheng mellom seropositivitet og allergiske utfall.
2) IgG-antistoffer mot Ascaris i serum ble kvantifisert med ImmunoCAP (ThermoFisher) hos 671 voksne i alderen 18-47 år (46% kvinner) fra RHINESSA sentre i Aarhus, Bergen og Tartu. Seropositivitet ble definert som IgG over 90 persentilen. Multivariat logistisk/lineær regresjon ble anvendt for å analysere sammenhengen mellom Ascaris seropositivitet og astma/lungefunksjon. Alle modeller ble justert for alder, høyde og røyking, og vektet i forhold til studiesenter. DNA-metylering ble målt med Human-MethylationEPIC-chip (Illumina, USA), som dekker 850 CpG sites. I tillegg ble IgG-antistoffer mot fem helminter målt med kommersielt tilgjengelig ELISA kits (NovaTec Immunodiagnostica, Tyskland) for deltakere fra Bergen RHINESSA.
3) ELISA med fire forskjellige Ascaris-antigener for IgG4 og IgE binding ble benyttet for å bekrefte Ascaris-eksponering, hos mannlige RHINESSA deltagere fra Bergen senter kategorisert på bakgrunn av HDM sensibilisering og Ascaris IgG4 serum positivitet. Kruskal-Wallis test og Dunns Multiple sammenligningstest ble bruk for å identifisere signifikante forskjeller (p<0.05) mellom gruppene. Fluorescensmikroskopi ble benyttet for å undersøke IgG i serum og IgE binding til Ascaris-larvene.
Resultater: 1) Anti-Ascaris spp. IgG4 påvist i serum hos 29% av deltakerne fra den eldre generasjonen (foreldre) og hos 10% av deres «barn», den yngre generasjonen. Anti-Toxocara spp. IgG4 ble påvist hos 18% av foreldrene og hos 8% av barna. Hos den yngre generasjonen var Toxocara seropositivitet assosiert med å ha hatt kjæledyr før 15 års alder (odds ratio (OR) = 6.15; 95%CI = 1.37-27.5) og økende BMI (1.16 [1.06-1.25] per kg/m2). Toxocara positivitet var assosiert med piping i brystet (justert OR 2.97 [1.45- 7.76]), høysnue (4.03[1.63-9.95]), eksem (2.89 [1.08-7.76]) og sensibilisering mot katt (5.65 [1.92-16.6]) for deltakere i den yngste generasjonen, men ikke for den eldre generasjonen. Selv når kjæledyrhold ble tatt med i betraktningen endret ikke dette sammenhengen mellom Toxocara seropositivitet og allergi. Toxocara spp. Seropositivitet i foreldre-generasjonen var assosiert med høyere forekomst av allergi hos deres barn (kjønns-spesifikke mønster); det bemerkes at eksponeringen ble målt flere år etter at barna var født.
2) Av de fem helmintene som ble målt med kommersielt ELISA kit, var positivt utslag på Ascaris mest hyppig. Ascaris seropositivitet var assosiert med lav FEV1 (-247 mL [-460, -34]) og høyere odds for noen gang å ha hatt astma (aOR 5.84 [1.67, 20.37]); dette gjaldt kun for menn. Funnene endret seg ikke etter å ha tatt høyde for HDM sensibilisering, og til stede for alle studiesentre (Aarhus, Bergen og Tartu). Epigenetikk analysene viste at Ascaris eksponering var forbundet med endret DNA metylering for 23 CpG lokasjoner hos menn og tre hos kvinner. Vi identifiserte hypermetylering i MYBPC1 gener, som er involvert i regulering av luftveiskontraksjon, samt endret metylering av gener som påvirker astma patogenese, slik som CRHR1 og GRK1, og av PRSS22 genet som er assosiert med nematode infeksjon. De epigenetiske analysene understøttet dermed helmint eksponeringsmålingene i populasjonene våre, sammenheng med lungehelseutfall samt kjønnsforskjell i sammenhengene.
3) Serum IgG4 binding mot Ascaris var konsistent, selv når vi benyttet forskjellige antigener. Vi påviste IgG4 binding til Ascaris larver kun for serum med forhøyet nivå av Ascaris spesifikk IgG4 (målt med ELISA), mens sensibilisering mot husstøvmidd alene (uten Ascaris IgG4 seropositivitet) ikke førte til IgG4 eller IgE binding mot Ascaris larver. Ingen av prøvene hadde påvisbare nivåer av IgE mot Ascaris og det ble heller ikke observert spesifikk eller uspesifikk IgE binding mot larvene.
Konklusjon: 1) I Norge var eksponering for parasittene Ascaris og Toxocara mindre vanlig hos yngre enn hos eldre generasjoner. Imidlertid var seropositivitet mot disse assosiert med økt risiko for allergisk sykdom og symptomer hos den yngre generasjonen, men ikke hos den eldre generasjonen. Våre funn tyder på at parasitt eksponering per i dag påvirker immunsystemet på en slik måte at det kan gi økt risiko for allergi også i høyinntektsland.
2) Ascaris eksponering var assosiert med lavere lungefunksjon og økt risiko for astma hos menn. Deltagere som var Ascaris seropositive hadde endringer i DNA-metylering, forskjellig for menn og kvinner. Dette kan tyde på at Ascaris eksponering kan føre til kjønnsspesifikke epigenetiske endringer i DNA metylering som kan påvirke lungepatologi.
3) Resultatene tyder på at sensibilisering mot husstøvmidd ikke gir IgG4 eller IgE kryss-sensibilisering mot Ascaris, men at IgG4 mot Ascaris også kan binde mot allergen fra husstøvmidd. Oppsummert er dette en indikasjon på at IgG4 mot Ascaris og HDM reflekterer Ascaris eksponering og ikke HDM sensibilisering.
Implikasjoner: Resultatene fra dette PhD-prosjektet tyder på at parasitteksponering i Nord-Europa kan være en risikofaktor for astma, allergi og nedsatt lungefunksjon som har vært oversett. I et folkehelseperspektiv bør det forskes mer på kilder til og eksponeringsveier for parasitter. Vi har vist i dette prosjektet at det er viktig å undersøke hvordan parasitt eksponering påvirker lungehelse i et globalt perspektiv, det gjelder både høy- og middelinntektsland, og ikke minst lavinntektsland hvor parasittinfeksjoner er svært vanlig.</description><language>eng</language><publisher>The University of Bergen</publisher><creationdate>2022</creationdate><rights>info:eu-repo/semantics/openAccess</rights><oa>free_for_read</oa><woscitedreferencessubscribed>false</woscitedreferencessubscribed></display><links><openurl>$$Topenurl_article</openurl><openurlfulltext>$$Topenurlfull_article</openurlfulltext><thumbnail>$$Tsyndetics_thumb_exl</thumbnail><link.rule.ids>230,311,780,885,4052,26567</link.rule.ids><linktorsrc>$$Uhttp://hdl.handle.net/11250/3015997$$EView_record_in_NORA$$FView_record_in_$$GNORA$$Hfree_for_read</linktorsrc></links><search><creatorcontrib>Jögi, Nils Oskar</creatorcontrib><title>Helminth exposure and its association with allergies and lung function in Northern European cohorts</title><description>Bakgrunn: De siste tiårene har forekomsten av astma og allergi økt over hele verden. I land hvor parasittinfeksjoner er endemiske, er forekomsten av astma og allergi lavere enn i land med lavere forekomst av parasitter. En hypotese er at parasittinfeksjoner kan beskytte mot allergiske sykdommer. Studier som har undersøkt dette er fremdeles kontroversielle, de fleste studier er fra endemiske områder og studiene gjelder oftest barn og ikke voksne. Rundormen Ascaris lumbricoides forårsaker en av de vanligste parasittinfeksjonene på verdensbasis med om lag 800 millioner smittetilfeller årlig. I løpet av livssyklusen, passerer Ascaris lungene. I tillegg til direkte skade på vev, kan infeksjonen føre til vedvarende immunologiske forandringer. I europeiske land antar man at denne typen infeksjoner begrenses av gode sanitære forhold, men forekomsten av parasitter som helminter (rundorm) og hvordan disse påvirker astma og allergi er lite studert i høyinntektsland.
Formålet med studien er å: 1) Beskrive forekomst av Ascaris og Toxocara seropositivitet og eventuell sammenheng med allergiske sykdommer i to generasjoner i Norge; 2) Undersøke sammenhengen mellom helminteksponering og lungefunksjon, astma og DNA-metylering i tre kohorter fra Nord-Europa; 3) Undersøke om humant serum med Ascaris IgG4 binder seg til Ascaris-larver, og om husstøvmidd (HDM) sensibilisering bidrar til anti-Ascaris IgE- og IgG4-responser i humant serum.
Material og metode: 1) Konsentrasjon av serum IgG4 mot Ascaris spp. og Toxocara spp. ble målt med endepunkttitrering i to kohorter: Foreldre fra ECRHS III-studien født 1945-1972 (n=171), og barna til disse deltagerne født 1969-2003 (n=264) (RHINESSA- studien). Data om allergisk sykdom og symptomer og andre faktorer ble samlet inn gjennom intervju og kliniske undersøkelser, bl.a. med måling av IgE i serum og hudprikktest for allergisk sensibilisering. Multivariat logistisk regresjon ble benyttet for å analysere sammenheng mellom seropositivitet og allergiske utfall.
2) IgG-antistoffer mot Ascaris i serum ble kvantifisert med ImmunoCAP (ThermoFisher) hos 671 voksne i alderen 18-47 år (46% kvinner) fra RHINESSA sentre i Aarhus, Bergen og Tartu. Seropositivitet ble definert som IgG over 90 persentilen. Multivariat logistisk/lineær regresjon ble anvendt for å analysere sammenhengen mellom Ascaris seropositivitet og astma/lungefunksjon. Alle modeller ble justert for alder, høyde og røyking, og vektet i forhold til studiesenter. DNA-metylering ble målt med Human-MethylationEPIC-chip (Illumina, USA), som dekker 850 CpG sites. I tillegg ble IgG-antistoffer mot fem helminter målt med kommersielt tilgjengelig ELISA kits (NovaTec Immunodiagnostica, Tyskland) for deltakere fra Bergen RHINESSA.
3) ELISA med fire forskjellige Ascaris-antigener for IgG4 og IgE binding ble benyttet for å bekrefte Ascaris-eksponering, hos mannlige RHINESSA deltagere fra Bergen senter kategorisert på bakgrunn av HDM sensibilisering og Ascaris IgG4 serum positivitet. Kruskal-Wallis test og Dunns Multiple sammenligningstest ble bruk for å identifisere signifikante forskjeller (p<0.05) mellom gruppene. Fluorescensmikroskopi ble benyttet for å undersøke IgG i serum og IgE binding til Ascaris-larvene.
Resultater: 1) Anti-Ascaris spp. IgG4 påvist i serum hos 29% av deltakerne fra den eldre generasjonen (foreldre) og hos 10% av deres «barn», den yngre generasjonen. Anti-Toxocara spp. IgG4 ble påvist hos 18% av foreldrene og hos 8% av barna. Hos den yngre generasjonen var Toxocara seropositivitet assosiert med å ha hatt kjæledyr før 15 års alder (odds ratio (OR) = 6.15; 95%CI = 1.37-27.5) og økende BMI (1.16 [1.06-1.25] per kg/m2). Toxocara positivitet var assosiert med piping i brystet (justert OR 2.97 [1.45- 7.76]), høysnue (4.03[1.63-9.95]), eksem (2.89 [1.08-7.76]) og sensibilisering mot katt (5.65 [1.92-16.6]) for deltakere i den yngste generasjonen, men ikke for den eldre generasjonen. Selv når kjæledyrhold ble tatt med i betraktningen endret ikke dette sammenhengen mellom Toxocara seropositivitet og allergi. Toxocara spp. Seropositivitet i foreldre-generasjonen var assosiert med høyere forekomst av allergi hos deres barn (kjønns-spesifikke mønster); det bemerkes at eksponeringen ble målt flere år etter at barna var født.
2) Av de fem helmintene som ble målt med kommersielt ELISA kit, var positivt utslag på Ascaris mest hyppig. Ascaris seropositivitet var assosiert med lav FEV1 (-247 mL [-460, -34]) og høyere odds for noen gang å ha hatt astma (aOR 5.84 [1.67, 20.37]); dette gjaldt kun for menn. Funnene endret seg ikke etter å ha tatt høyde for HDM sensibilisering, og til stede for alle studiesentre (Aarhus, Bergen og Tartu). Epigenetikk analysene viste at Ascaris eksponering var forbundet med endret DNA metylering for 23 CpG lokasjoner hos menn og tre hos kvinner. Vi identifiserte hypermetylering i MYBPC1 gener, som er involvert i regulering av luftveiskontraksjon, samt endret metylering av gener som påvirker astma patogenese, slik som CRHR1 og GRK1, og av PRSS22 genet som er assosiert med nematode infeksjon. De epigenetiske analysene understøttet dermed helmint eksponeringsmålingene i populasjonene våre, sammenheng med lungehelseutfall samt kjønnsforskjell i sammenhengene.
3) Serum IgG4 binding mot Ascaris var konsistent, selv når vi benyttet forskjellige antigener. Vi påviste IgG4 binding til Ascaris larver kun for serum med forhøyet nivå av Ascaris spesifikk IgG4 (målt med ELISA), mens sensibilisering mot husstøvmidd alene (uten Ascaris IgG4 seropositivitet) ikke førte til IgG4 eller IgE binding mot Ascaris larver. Ingen av prøvene hadde påvisbare nivåer av IgE mot Ascaris og det ble heller ikke observert spesifikk eller uspesifikk IgE binding mot larvene.
Konklusjon: 1) I Norge var eksponering for parasittene Ascaris og Toxocara mindre vanlig hos yngre enn hos eldre generasjoner. Imidlertid var seropositivitet mot disse assosiert med økt risiko for allergisk sykdom og symptomer hos den yngre generasjonen, men ikke hos den eldre generasjonen. Våre funn tyder på at parasitt eksponering per i dag påvirker immunsystemet på en slik måte at det kan gi økt risiko for allergi også i høyinntektsland.
2) Ascaris eksponering var assosiert med lavere lungefunksjon og økt risiko for astma hos menn. Deltagere som var Ascaris seropositive hadde endringer i DNA-metylering, forskjellig for menn og kvinner. Dette kan tyde på at Ascaris eksponering kan føre til kjønnsspesifikke epigenetiske endringer i DNA metylering som kan påvirke lungepatologi.
3) Resultatene tyder på at sensibilisering mot husstøvmidd ikke gir IgG4 eller IgE kryss-sensibilisering mot Ascaris, men at IgG4 mot Ascaris også kan binde mot allergen fra husstøvmidd. Oppsummert er dette en indikasjon på at IgG4 mot Ascaris og HDM reflekterer Ascaris eksponering og ikke HDM sensibilisering.
Implikasjoner: Resultatene fra dette PhD-prosjektet tyder på at parasitteksponering i Nord-Europa kan være en risikofaktor for astma, allergi og nedsatt lungefunksjon som har vært oversett. I et folkehelseperspektiv bør det forskes mer på kilder til og eksponeringsveier for parasitter. Vi har vist i dette prosjektet at det er viktig å undersøke hvordan parasitt eksponering påvirker lungehelse i et globalt perspektiv, det gjelder både høy- og middelinntektsland, og ikke minst lavinntektsland hvor parasittinfeksjoner er svært vanlig.</description><fulltext>true</fulltext><rsrctype>dissertation</rsrctype><creationdate>2022</creationdate><recordtype>dissertation</recordtype><sourceid>3HK</sourceid><recordid>eNqNykEKwkAMQNFuXIh6h3gAobUU6VoqXblyPwxj2gbGpCQz6PEtxQO4-vB52yL0GF_EaQL8zGJZETw_gZKBN5NAPpEwvGkRPkbUkdBWEjOPMGQOKyCGu2iaUBm6rDKjZwgyLc_2xWbw0fDw66443rrHtT8FJUvEjkW9q6pzU7q6rJq2vdT_mC_Q0D6Z</recordid><startdate>2022</startdate><enddate>2022</enddate><creator>Jögi, Nils Oskar</creator><general>The University of Bergen</general><scope>3HK</scope></search><sort><creationdate>2022</creationdate><title>Helminth exposure and its association with allergies and lung function in Northern European cohorts</title><author>Jögi, Nils Oskar</author></sort><facets><frbrtype>5</frbrtype><frbrgroupid>cdi_FETCH-cristin_nora_11250_30159973</frbrgroupid><rsrctype>dissertations</rsrctype><prefilter>dissertations</prefilter><language>eng</language><creationdate>2022</creationdate><toplevel>online_resources</toplevel><creatorcontrib>Jögi, Nils Oskar</creatorcontrib><collection>NORA - Norwegian Open Research Archives</collection></facets><delivery><delcategory>Remote Search Resource</delcategory><fulltext>fulltext_linktorsrc</fulltext></delivery><addata><au>Jögi, Nils Oskar</au><format>dissertation</format><genre>dissertation</genre><ristype>THES</ristype><Advisor>0000-0002-9600-1950</Advisor><btitle>Helminth exposure and its association with allergies and lung function in Northern European cohorts</btitle><date>2022</date><risdate>2022</risdate><abstract>Bakgrunn: De siste tiårene har forekomsten av astma og allergi økt over hele verden. I land hvor parasittinfeksjoner er endemiske, er forekomsten av astma og allergi lavere enn i land med lavere forekomst av parasitter. En hypotese er at parasittinfeksjoner kan beskytte mot allergiske sykdommer. Studier som har undersøkt dette er fremdeles kontroversielle, de fleste studier er fra endemiske områder og studiene gjelder oftest barn og ikke voksne. Rundormen Ascaris lumbricoides forårsaker en av de vanligste parasittinfeksjonene på verdensbasis med om lag 800 millioner smittetilfeller årlig. I løpet av livssyklusen, passerer Ascaris lungene. I tillegg til direkte skade på vev, kan infeksjonen føre til vedvarende immunologiske forandringer. I europeiske land antar man at denne typen infeksjoner begrenses av gode sanitære forhold, men forekomsten av parasitter som helminter (rundorm) og hvordan disse påvirker astma og allergi er lite studert i høyinntektsland.
Formålet med studien er å: 1) Beskrive forekomst av Ascaris og Toxocara seropositivitet og eventuell sammenheng med allergiske sykdommer i to generasjoner i Norge; 2) Undersøke sammenhengen mellom helminteksponering og lungefunksjon, astma og DNA-metylering i tre kohorter fra Nord-Europa; 3) Undersøke om humant serum med Ascaris IgG4 binder seg til Ascaris-larver, og om husstøvmidd (HDM) sensibilisering bidrar til anti-Ascaris IgE- og IgG4-responser i humant serum.
Material og metode: 1) Konsentrasjon av serum IgG4 mot Ascaris spp. og Toxocara spp. ble målt med endepunkttitrering i to kohorter: Foreldre fra ECRHS III-studien født 1945-1972 (n=171), og barna til disse deltagerne født 1969-2003 (n=264) (RHINESSA- studien). Data om allergisk sykdom og symptomer og andre faktorer ble samlet inn gjennom intervju og kliniske undersøkelser, bl.a. med måling av IgE i serum og hudprikktest for allergisk sensibilisering. Multivariat logistisk regresjon ble benyttet for å analysere sammenheng mellom seropositivitet og allergiske utfall.
2) IgG-antistoffer mot Ascaris i serum ble kvantifisert med ImmunoCAP (ThermoFisher) hos 671 voksne i alderen 18-47 år (46% kvinner) fra RHINESSA sentre i Aarhus, Bergen og Tartu. Seropositivitet ble definert som IgG over 90 persentilen. Multivariat logistisk/lineær regresjon ble anvendt for å analysere sammenhengen mellom Ascaris seropositivitet og astma/lungefunksjon. Alle modeller ble justert for alder, høyde og røyking, og vektet i forhold til studiesenter. DNA-metylering ble målt med Human-MethylationEPIC-chip (Illumina, USA), som dekker 850 CpG sites. I tillegg ble IgG-antistoffer mot fem helminter målt med kommersielt tilgjengelig ELISA kits (NovaTec Immunodiagnostica, Tyskland) for deltakere fra Bergen RHINESSA.
3) ELISA med fire forskjellige Ascaris-antigener for IgG4 og IgE binding ble benyttet for å bekrefte Ascaris-eksponering, hos mannlige RHINESSA deltagere fra Bergen senter kategorisert på bakgrunn av HDM sensibilisering og Ascaris IgG4 serum positivitet. Kruskal-Wallis test og Dunns Multiple sammenligningstest ble bruk for å identifisere signifikante forskjeller (p<0.05) mellom gruppene. Fluorescensmikroskopi ble benyttet for å undersøke IgG i serum og IgE binding til Ascaris-larvene.
Resultater: 1) Anti-Ascaris spp. IgG4 påvist i serum hos 29% av deltakerne fra den eldre generasjonen (foreldre) og hos 10% av deres «barn», den yngre generasjonen. Anti-Toxocara spp. IgG4 ble påvist hos 18% av foreldrene og hos 8% av barna. Hos den yngre generasjonen var Toxocara seropositivitet assosiert med å ha hatt kjæledyr før 15 års alder (odds ratio (OR) = 6.15; 95%CI = 1.37-27.5) og økende BMI (1.16 [1.06-1.25] per kg/m2). Toxocara positivitet var assosiert med piping i brystet (justert OR 2.97 [1.45- 7.76]), høysnue (4.03[1.63-9.95]), eksem (2.89 [1.08-7.76]) og sensibilisering mot katt (5.65 [1.92-16.6]) for deltakere i den yngste generasjonen, men ikke for den eldre generasjonen. Selv når kjæledyrhold ble tatt med i betraktningen endret ikke dette sammenhengen mellom Toxocara seropositivitet og allergi. Toxocara spp. Seropositivitet i foreldre-generasjonen var assosiert med høyere forekomst av allergi hos deres barn (kjønns-spesifikke mønster); det bemerkes at eksponeringen ble målt flere år etter at barna var født.
2) Av de fem helmintene som ble målt med kommersielt ELISA kit, var positivt utslag på Ascaris mest hyppig. Ascaris seropositivitet var assosiert med lav FEV1 (-247 mL [-460, -34]) og høyere odds for noen gang å ha hatt astma (aOR 5.84 [1.67, 20.37]); dette gjaldt kun for menn. Funnene endret seg ikke etter å ha tatt høyde for HDM sensibilisering, og til stede for alle studiesentre (Aarhus, Bergen og Tartu). Epigenetikk analysene viste at Ascaris eksponering var forbundet med endret DNA metylering for 23 CpG lokasjoner hos menn og tre hos kvinner. Vi identifiserte hypermetylering i MYBPC1 gener, som er involvert i regulering av luftveiskontraksjon, samt endret metylering av gener som påvirker astma patogenese, slik som CRHR1 og GRK1, og av PRSS22 genet som er assosiert med nematode infeksjon. De epigenetiske analysene understøttet dermed helmint eksponeringsmålingene i populasjonene våre, sammenheng med lungehelseutfall samt kjønnsforskjell i sammenhengene.
3) Serum IgG4 binding mot Ascaris var konsistent, selv når vi benyttet forskjellige antigener. Vi påviste IgG4 binding til Ascaris larver kun for serum med forhøyet nivå av Ascaris spesifikk IgG4 (målt med ELISA), mens sensibilisering mot husstøvmidd alene (uten Ascaris IgG4 seropositivitet) ikke førte til IgG4 eller IgE binding mot Ascaris larver. Ingen av prøvene hadde påvisbare nivåer av IgE mot Ascaris og det ble heller ikke observert spesifikk eller uspesifikk IgE binding mot larvene.
Konklusjon: 1) I Norge var eksponering for parasittene Ascaris og Toxocara mindre vanlig hos yngre enn hos eldre generasjoner. Imidlertid var seropositivitet mot disse assosiert med økt risiko for allergisk sykdom og symptomer hos den yngre generasjonen, men ikke hos den eldre generasjonen. Våre funn tyder på at parasitt eksponering per i dag påvirker immunsystemet på en slik måte at det kan gi økt risiko for allergi også i høyinntektsland.
2) Ascaris eksponering var assosiert med lavere lungefunksjon og økt risiko for astma hos menn. Deltagere som var Ascaris seropositive hadde endringer i DNA-metylering, forskjellig for menn og kvinner. Dette kan tyde på at Ascaris eksponering kan føre til kjønnsspesifikke epigenetiske endringer i DNA metylering som kan påvirke lungepatologi.
3) Resultatene tyder på at sensibilisering mot husstøvmidd ikke gir IgG4 eller IgE kryss-sensibilisering mot Ascaris, men at IgG4 mot Ascaris også kan binde mot allergen fra husstøvmidd. Oppsummert er dette en indikasjon på at IgG4 mot Ascaris og HDM reflekterer Ascaris eksponering og ikke HDM sensibilisering.
Implikasjoner: Resultatene fra dette PhD-prosjektet tyder på at parasitteksponering i Nord-Europa kan være en risikofaktor for astma, allergi og nedsatt lungefunksjon som har vært oversett. I et folkehelseperspektiv bør det forskes mer på kilder til og eksponeringsveier for parasitter. Vi har vist i dette prosjektet at det er viktig å undersøke hvordan parasitt eksponering påvirker lungehelse i et globalt perspektiv, det gjelder både høy- og middelinntektsland, og ikke minst lavinntektsland hvor parasittinfeksjoner er svært vanlig.</abstract><pub>The University of Bergen</pub><oa>free_for_read</oa></addata></record> |
| fulltext | fulltext_linktorsrc |
| identifier | |
| ispartof | |
| issn | |
| language | eng |
| recordid | cdi_cristin_nora_11250_3015997 |
| source | NORA - Norwegian Open Research Archives |
| title | Helminth exposure and its association with allergies and lung function in Northern European cohorts |
| url | http://sfxeu10.hosted.exlibrisgroup.com/loughborough?ctx_ver=Z39.88-2004&ctx_enc=info:ofi/enc:UTF-8&ctx_tim=2024-12-26T11%3A53%3A58IST&url_ver=Z39.88-2004&url_ctx_fmt=infofi/fmt:kev:mtx:ctx&rfr_id=info:sid/primo.exlibrisgroup.com:primo3-Article-cristin_3HK&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&rft.genre=dissertation&rft.btitle=Helminth%20exposure%20and%20its%20association%20with%20allergies%20and%20lung%20function%20in%20Northern%20European%20cohorts&rft.au=J%C3%B6gi,%20Nils%20Oskar&rft.date=2022&rft_id=info:doi/&rft_dat=%3Ccristin_3HK%3E11250_3015997%3C/cristin_3HK%3E%3Cgrp_id%3Ecdi_FETCH-cristin_nora_11250_30159973%3C/grp_id%3E%3Coa%3E%3C/oa%3E%3Curl%3E%3C/url%3E&rft_id=info:oai/&rft_id=info:pmid/&rfr_iscdi=true |