Whole‐genome sequencing analysis in fetal structural anomalies: novel phenotype–genotype discoveries

• Published in: Ultrasound in obstetrics & gynecology 2024-05, Vol.63 (5), p.664-671
• Main Authors: Qi, Q., Jiang, Y., Zhou, X., Lü, Y., Xiao, R., Bai, J., Lou, H., Sun, W., Lian, Y., Hao, N., Li, M., Chang, J.
• Format: Article
• Language: English
• ISSN: 0960-7692; 1469-0705
• DOI: 10.1002/uog.27517

Análisis de secuenciación del genoma completo en anomalías estructurales del feto: nuevos descubrimientos en el fenotipo‐genotipo Objetivos La identificación de variantes estructurales y variantes de un solo nucleótido es esencial para encontrar etiologías moleculares de trastornos genéticos monogénicos. La secuenciación del genoma completo (WGS, por sus siglas en inglés) está cada vez más extendida en el diagnóstico de enfermedades genéticas. Sin embargo, los datos sobre su utilidad clínica siguen siendo limitados en la práctica clínica prenatal. El objetivo del estudio fue ampliar los conocimientos sobre la aplicación de la WGS en el diagnóstico genético de las anomalías estructurales fetales. Métodos Se empleó WGS en trío con una cobertura mínima de 40× en la plataforma MGI DNBSEQ‐T7 con una cohorte de 17 fetos que presentaban aberraciones detectadas por ecografía, para los que los hallazgos del análisis de microarrays cromosómicos (AMC) estándar y de la secuenciación del exoma (SE) eran poco informativos. Resultados Se identificaron variantes genéticas causales en dos familias, con un aumento del rendimiento del diagnóstico del 11,8% (2/17). Ambas eran variantes del número de copias a nivel de exón de pequeño tamaño (3,03 kb y 5,16 kb) y que estaban más allá de los umbrales de detección del AMC y la SE. Además, se cree que este estudio ha descrito el primer caso prenatal de asociación de FGF8 con la holoprosencefalia y las deformidades faciales. Conclusiones El análisis demuestra el valor clínico de la WGS en el diagnóstico de la etiología subyacente de los fetos con anomalías estructurales, cuando las pruebas genéticas rutinarias no han proporcionado un diagnóstico. Además, las nuevas variantes y manifestaciones fetales han ampliado los espectros mutacionales y fenotípicos de BBS9 y FGF8. 胎儿结构异常的全基因组测序分析:新的表型‐基因型发现 目的 鉴定结构变异和单核苷酸变异对发现单基因遗传病的分子病因至关重要。全基因组测序(WGS)在遗传病诊断中的应用越来越广泛。然而，在产前实践中，有关全基因组测序临床实用性的数据仍然有限。本研究旨在拓展我们对在胎儿结构异常遗传诊断中应用全基因组测序的理解。 方法 我们在 MGI DNBSEQ‐T7 平台上使用了最小覆盖率为 40× 的一家三口全基因组测序，对 17 例超声检测出畸变但标准染色体微阵列分析(CMA)和外显子组测序(ES)结果不详的胎儿进行了检测。 结果 在两个家庭中发现了致病基因变异，诊断率提高了 11.8%(2/17)。这两个基因变异都是外显子水平的拷贝数变异，大小较小(3.03 kb 和 5.16 kb)，超出了 CMA 和 ES 的检测阈值。此外，据我们所知，本研究是首个对 FGF8 与前脑无裂畸形和面部畸形相关的产前实例进行描述的研究。 结论 我们的分析证明了 WGS 在常规基因检测无法确诊胎儿结构畸形的潜在病因诊断中的临床价值。此外，新型变异和新的胎儿表现扩大了 BBS9 和 FGF8 的突变谱和表型谱。 This article's abstract has been translated into Spanish and Chinese. Follow the links from the abstract to view the translations.