Oligonucléotides antisens en chimiothérapie antivirale : problèmes et perspectives d'utilisation

• Published in: Revue française des laboratoires 1998-09, Vol.1998 (305), p.59-63
• Main Authors: Robbins, Ian, Bastide, Lionel, Lebleu, Bernard
• Format: Article
• Language: fre
• Subjects: antisens; antisense; antiviral; antivirale; clinical trials; essais cliniques; oligonucleotide; oligonucléotide; phosphorothioate
• ISSN: 0338-9898
• DOI: 10.1016/S0338-9898(98)80141-8

Plusieurs stratégies visent à utiliser de courtes séquences d'ADN en tant qu'agents thérapeutiques, afin de réguler l'expression d'un gène spécifique. Il est possible de cibler le gène même, à travers la formation d'une triple hélice (approche « anti-gène ), de séquestrer des protéines qui lient l'ADN avec des oligonucléotides comportant des sites de liaison consensus (approche « sens ) ou de sélectionner des oligonucléotides ayant une affinité structurale pour l'ARNm ou la protéine (approche « aptamère ). Toutefois, la stratégie la plus utilisée à l'heure actuelle est l'approche antisens. En effet, de courtes séquences nucléotidiques, complémentaires à l'ARNm ciblé, peuvent interférer avec le métabolisme de ce dernier en bloquant la liaison de protéines ou de complexes ribonucléoprotéiques. La RNase H, une enzyme cellulaire ubiquitaire, amplifie fortement cet effet en clivant le brin ARN de l'hétéroduplex formé par l'oligonucléotide antisens et son ARN cible. Toutefois, les oligonucléotides en série phosphodiester sont rapidement dégradés dans les fluides biologiques. Parmi les nombreux analogues résistants aux nucléases disponibles, les phosphorothioates sont capables d'activer la RNase H et de ce fait sont actuellement testés dans des essais cliniques. Malgré des problèmes d'effets non spécifiques, et parfois de manque d'efficacité, des résultats encourageants ont été obtenus avec un oligonucléotide antisens ciblant le cytomégalovirus humain et cet oligonucléotide est actuellement en essai de phase III. A number of strategies have been envisaged for the use of oligonucleotides as therapeutic agents to block the expression of specific genes. The gene itself may be targeted via the formation of a triple helix (“antigene”), DNA-binding proteins may be sequestered by oligonucleotides harbouring consensus sequences (“decoys”) or oligonucleotides that have a structural affinity for RNA or protein may be selected (“aptamers”). The most widely used strategy to date, however, is the antisense concept. Indeed, short oligonucleotides complementary to a target mRNA can interfere with the processing of the latter by blocking the binding of proteins or ribonucleoprotein complexes. This effect is amplified by the ubiquitous cellular enzyme RNase H that cleaves the RNA strand of the heteroduplex formed between the antisense oligonucleotide and its targeted RNA. Phosphodiester (natural) oligonucleotides are rapidly degraded in biological fluids. Of the numerous nuclease