Chemische Evolution antiviraler Wirkstoffe gegen Enterovirus D68 durch Proteintemplat‐gesteuerte Knoevenagelreaktionen

Die Bildung bioaktiver Moleküle aus inaktiven Vorstufen ist ein wesentlicher Schritt in der chemischen Evolution des Lebens, trotzdem gibt es nur wenige mechanistischen Einblicke in diesen Aspekt der Abiogenese. Hier untersuchen wir die proteinkatalysierte Bildung antiviraler Wirkstoffe durch die 3C...

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Published in:Angewandte Chemie 2021-06, Vol.133 (24), p.13405-13413
Main Authors: Tauber, Carolin, Wamser, Rebekka, Arkona, Christoph, Tügend, Marisa, Abdul Aziz, Umer Bin, Pach, Szymon, Schulz, Robert, Jochmans, Dirk, Wolber, Gerhard, Neyts, Johan, Rademann, Jörg
Format: Article
Language:English
Subjects:
Aldolkondensation
Antivirale Wirkstoffe
Chemische Evolution
Chemistry
Enterovirus
Enteroviruses
Evolution
Inhibitors
Proteaseinhibitoren
Proteintemplat-gesteuerte Reaktionen
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Description
Summary:Die Bildung bioaktiver Moleküle aus inaktiven Vorstufen ist ein wesentlicher Schritt in der chemischen Evolution des Lebens, trotzdem gibt es nur wenige mechanistischen Einblicke in diesen Aspekt der Abiogenese. Hier untersuchen wir die proteinkatalysierte Bildung antiviraler Wirkstoffe durch die 3C‐Protease von Enterovirus D68. Das Enzym induziert Aldolkondensationen und liefert Inhibitoren mit antiviraler Aktivität in Zellen. Kinetische und thermodynamische Analysen zeigen, dass die Bioaktivität in einem dynamischen Reaktionssystem entsteht, welches die Bildung des Inhibitors, Proteinalkylierung durch den Inhibitor und kompetitive Addition von nicht‐Protein‐Nukleophilen an den Inhibitor umfasst. Die aktivsten antiviralen Wirkstoffe sind langsam reversible Inhibitoren mit verlängerter Verweilzeit am Target. Die Studie zeigt erste Beispiele für die chemische Evolution von bioaktiven Substanzen durch proteinkatalysierte, nicht‐enzymatische C‐C‐Kupplungen. Der entdeckte Mechanismus funktioniert unter physiologischen Bedingungen und könnte ein natürliches Verfahren der Wirkstoffentwicklung darstellen. Selbstorganisierte Virustötung: Antivirale Wirkstoffe werden durch Aldolkondensationen gebildet, die von der 3C‐Protease des Enterovirus D68 katalysiert werden und die Virusproliferation in infizierten menschlichen Zellen blockieren. Die besten Inhibitoren binden langsam und klebrig. Der gefundene Prozess demonstriert einen potenziell nativen Mechanismus für die Evolution funktioneller, bioaktiver Moleküle.
ISSN:0044-8249
1521-3757
DOI:10.1002/ange.202102074