Selektive Hemmung des Immunproteasoms durch strukturbasierte Wahl eines nichtkatalytischen Cysteins als Angriffspunkt

Klinisch genutzte Proteasominhibitoren induzieren Zelltod durch die gleichzeitige Blockade des konstitutiven Proteasoms und des Immunproteasoms. Dagegen ist die selektive Hemmung des Immunproteasoms kaum zytotoxisch, und sie könnte Anwendung in der Modulation von chronischen Entzündungen und Autoimm...

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Published in:Angewandte Chemie 2015-12, Vol.127 (52), p.16116-16120
Main Authors: Dubiella, Christian, Baur, Regina, Cui, Haissi, Huber, Eva M., Groll, Michael
Format: Article
Language:ger
Subjects:
Chemistry
Immunologie
Immunproteasom
Selektive Inhibitoren
Struktur-Aktivitäts-Studien
Wirkstoff-Forschung
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Description
Summary:Klinisch genutzte Proteasominhibitoren induzieren Zelltod durch die gleichzeitige Blockade des konstitutiven Proteasoms und des Immunproteasoms. Dagegen ist die selektive Hemmung des Immunproteasoms kaum zytotoxisch, und sie könnte Anwendung in der Modulation von chronischen Entzündungen und Autoimmunkrankheiten finden. Es wurden decarboxylierte Peptide entwickelt, die mittels eines α‐Chloracetamides in einer Seitengruppe gezielt ein nichtkatalytisches Cystein in der β5i‐Untereinheit des Immunproteasoms angreifen. Die so gesteigerte Isoformspezifität resultierte in verminderten zytotoxischen Nebenwirkungen und reduzierte die Produktion von inflammatorischen Zytokinen. Strukturbasierte Optimierung führte zu einer über 150‐fachen Selektivität für die Untereinheit β5i gegenüber β5c. Diese neue Verbindungsklasse bietet einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung von potenziell antiinflammatorischen Inhibitoren, die selektiv das Immunproteasom hemmen.
ISSN:0044-8249
1521-3757
DOI:10.1002/ange.201506631