Bryostatins trigger human polymorphonuclear neutrophil and monocyte oxidative metabolism: association with in vitro antineoplastic activity

• Published in: Research in immunology (Paris) 1995-07, Vol.146 (6), p.351-361
• Main Authors: Esa, A.H., Warren, J.T., Hess, A.D., May, W.S.
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: 1-(5-Isoquinolinesulfonyl)-2-Methylpiperazine; Alkaloids - pharmacology; Animals; Antineoplastic agents; Antineoplastic Agents - pharmacology; Biological and medical sciences; Bryostatin, Oxygen, Cytostasis, Polymorphonuclear leukocyte; Bryostatins; Bryozoa; Bugula neritina; Enzyme Inhibitors - pharmacology; Formes soluble et pariétale, Poussée oxydative; General aspects; Humans; In Vitro Techniques; Isoquinolines - pharmacology; Lactones - isolation & purification; Lactones - pharmacology; LPS, Monocyte, Hémoglobinurie paroxystique nocturne, CD14; Luminescent Measurements; Macrolides; Marine; Medical sciences; Monocytes - drug effects; Monocytes - metabolism; Neutrophils - drug effects; Neutrophils - metabolism; Pharmacology. Drug treatments; Phospholipases A - antagonists & inhibitors; Phospholipases A2; Piperazines - pharmacology; Protein Kinase C - antagonists & inhibitors; Reactive oxygen radicals, Tumoricidal effect, Protein Kinase, Monocytes; Reactive Oxygen Species - metabolism; Staurosporine; Superoxides - metabolism; Tetradecanoylphorbol Acetate - pharmacology; Tumor Cells, Cultured
• ISSN: 0923-2494
• DOI: 10.1016/0923-2494(96)81039-X

Bryostatin-1 - but not bryostatin-13 - a macrocyclic lactone isolated from the marine bryozoan Bugula neritina, triggered human polymorphonuclear neutrophil (PMN) and monocyte release of reactive oxygen radicals, as measured by the generation of lucigenin chemiluminescence and by the ferricytochrome c reduction assay. The release of oxygen radicals by bryostatins was sensitive to inhibitors of protein kinases, but resistant to the inhibition of phospholipase A 2 activity and arachidonic acid metabolism (prior treatment with mepacrine or indomethacin). Comparison of the effect of protein kinase (PK) inhibitors H-8, H-7 and staurosporine on bryostatin-1-induced neutrophil oxygen radical release further suggested a requirement for activation of phospholipid-dependent PKC, but not for cGMP- or cAMP-dependent PK. In cytostatic assays, PMNs treated with bryostatin-1 inhibited the growth of the erythroleukaemic cell line K562 in a concentration-dependent manner. These findings suggest that the reported antineoplastic effect of bryostatins may result, at least in part, from activation of PMNs and monocytes. Les premières molécules de bryostatine-1 (bryo-1) ont été isolées à partir du bryozan marin, Bugula neritina, il y a plus de dix ans. D'autres formes de bryostatines, actives et inactives, ont été découvertes par la suite. Bien que ces bryostatines ne soient pas structurellement apparentées aux esters de phorbol, elles sont capables de lier la protéine-kinase C (PKC) via un site qui a été décrit ultérieurement. Nous avons mis en évidence, de même que d'autres équipes, les propriétés antitumorales des bryostatines ainsi que leurs effets sur l'hématopoïèse. Dans la présente étude, nous montrons que la production de radicaux oxygénés libres par les monocytes et leucocytes neutrophiles humains est induite par la bryo-1, mais non par la bryo-13. Nous avons également observé que le mécanisme générant des radicaux oxygénés libres est, dans ce modèle, directement lié à l'activation de la PKC et non aux autres kinases ou à la phopholipase A, comme c'est le cas au cours de l'opsonisation du zymosan. De plus, nos résultats montrent que la bryo-1 stimule les neutrophiles qui, ainsi activés, inhibent in vitro la croissance des cellules K562. Ces observations suggèrent que les propriétés antitumorales de la bryo-1 peuvent être dues à la libération de superoxydes par les neutrophiles stimulés.