Prolinreiche antimikrobielle Peptide aus Insekten töten Bakterien durch Hemmung der Proteinbiosynthese am 70S‐Ribosom

• Published in: Angewandte Chemie 2014-11, Vol.126 (45), p.12432-12436
• Main Authors: Krizsan, Andor, Volke, Daniela, Weinert, Stefanie, Sträter, Norbert, Knappe, Daniel, Hoffmann, Ralf
• Format: Article
• Language: English
• Subjects: Chaperone; Gram‐negative Bakterien; Inhibitoren; Peptide; Ribosomen
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201407145

Prolinreiche antimikrobielle Peptide (PrAMPs) wurden bereits von mehreren Forschungsgruppen und Firmen als vielversprechende Leitverbindungen zur Behandlung systemischer Infektionen mit Gram‐negativen Bakterien untersucht und optimiert. PrAMPs, wie Apidaecine und Oncocine, dringen in Bakterien ein und töten diese wahrscheinlich durch Inhibition spezifischer Zielstrukturen, ohne lytische Wirkung auf die Membranen. Wir zeigen hier, dass Apidaecine und Oncocine mit Dissoziationskonstanten im nanomolaren Bereich an das 70S‐Ribosom binden. Apidaecine wechselwirken mindestens über die beiden C‐terminalen Reste (Arg‐17 und Leu‐18) stark mit dem 70S‐Ribosom, während die Reste Lys‐3, Tyr‐6, Leu‐7 und Arg‐11 die die wichtigsten Bindungsstellen der Oncocine sind. Letztere inhibierten die Proteinbiosynthese in vitro sehr effizient mit IC50‐Werten von 150–240 nmol L−1. Das Chaperon DnaK ist höchstwahrscheinlich kein Ziel der PrAMPs, bindet diese aber mit niedrigerer Affinität. Alle Räder stehen still: Prolinreiche antimikrobielle Peptide (AMPs) inhibieren die bakterielle Proteinbiosynthese, indem sie an das 70S‐Ribosom Gram‐negativer Bakterien binden. Dieser Vorgang stellt einen neuen Wirkmechanismus für Gen‐kodierte AMPs dar. Alanin‐Substitutionen innerhalb der Peptide zeigten zusätzlich, dass bestimmte basische und hydrophobe Reste wichtige Interaktionsstellen sind, was eine weitere Optimierung der Verbindungen ermöglicht.